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Nov 17, 2023

広範なスクリーニングにより、これまで発見されていなかったヒト病原体のアミノグリコシド耐性遺伝子が明らかになりました

Communications Biology volume 6、記事番号: 812 (2023) この記事を引用する 151 アクセス 4 Altmetric メトリクスの詳細 抗生物質耐性は人間の健康に対する脅威を増大させており、その原因の一部は次のとおりです。

Communications Biology volume 6、記事番号: 812 (2023) この記事を引用

151 アクセス

4 オルトメトリック

メトリクスの詳細

抗生物質耐性は人間の健康に対する脅威が増大しており、その原因の一部は、水平遺伝子伝達を通じて抗生物質耐性遺伝子 (ARG) を蓄積する病原体によって引き起こされます。 新しい ARG は通常、広く普及するまで認識されないため、その蔓延を抑制する私たちの能力は制限されています。 この研究では、細菌ゲノムの大規模コンピュータスクリーニングを使用して、これまで発見されていなかった病原体中の可動性ARGを特定します。 約100万のゲノムから、34,053の固有のアミノグリコシド修飾酵素（AME）をコードする1,071,815の遺伝子を予測します。 これらは 7,612 ファミリー (アミノ酸同一性 <70%) に分類され、そのうち 88 ファミリーは以前に記載されています。 50 の新しい AME ファミリーは、移動性の遺伝要素および病原性宿主に関連しています。 これらから、実験的に試験された 28 種類の AME のうち 24 種類が大腸菌にアミノグリコシドに対する耐性を与え、そのうち 17 種類は臨床上の限界点を超える耐性を示しました。 この研究は、臨床的に関連するアミノグリコシド耐性決定因子の範囲を大幅に拡大し、計算手法により潜在的に出現する可能性のある ARG の早期発見を可能にすることを実証しています。

抗生物質耐性は病原体の間で広がり続けており、細菌感染の治療と予防における抗生物質の有用性が取り返しのつかないほど低下する恐れがあります1。 耐性は通常、微生物が水平遺伝子伝達を通じて移動性抗生物質耐性遺伝子 (ARG) を獲得するときに発生します2。 このプロセスは通常、接合プラスミドや挿入配列などの可動性遺伝要素 (MGE) によって促進され、十分な選択圧下で ARG が群集内の細菌細胞間で迅速に伝播することが可能になります 3,4。 病原体は、より効率的な新しい ARG の蓄積により、常に耐性を高めています 5,6。 しかし、この進行中の遺伝子導入の背後にある進化プロセスに関する知識が不足しているため、効果的な予防策の実施が困難になっています。

アミノグリコシドは、臨床耐性が増加している重要な種類の抗生物質を構成します7、8。 これらの化合物は臨床使用の長い歴史があり、主にグラム陰性菌（腸内細菌科など）による感染症の治療薬としてだけでなく、特定のグラム陽性病原体（多剤耐性結核菌など）に対する二次治療薬としても使用されています9。 10. アミノグリコシドに対する耐性にはいくつかのメカニズムが関係しており、臨床現場ではアミノグリコシド修飾酵素 (AME) による薬物の不活化が最も一般的です 11,12。 AME メカニズムの中で最も豊富なのは、アミノグリコシド アセチルトランスフェラーゼ (AAC) とアミノグリコシド ホスホトランスフェラーゼ (APH) です 13,14。 AAC は、1 位 (AAC(1))、2' (AAC(2'))、3 位 (AAC(3))、または 6' (AAC(6')) のアミノグリコシドをアセチル化することによって作用します。 これらの酵素の大部分は、大部分の AAC(3) 酵素 17 と、配列が公開されていない AAC(1) 酵素 13 を除いて、大きな GCN5 関連 N-アセチルトランスフェラーゼ (GNAT) ファミリーのタンパク質に属します 15,16。 一方、APH は、2'' (APH(2''))、4 (APH(4))、3' (APH(3'))、3'' (APH(3') の位置でリン酸化を使用します。 '))、6 (APH(6))、7'' (APH(7''))、または 9 (APH(9)) を使用してアミノグリコシドを不活性化します。 APH の起源は明らかではありませんが、構造的類似性により、Mph マクロライド ホスホトランスフェラーゼおよび真核生物プロテイン キナーゼ (cAMP 依存性プロテイン キナーゼ cAMP) と進化の歴史を共有すると仮説が立てられています 18,19。 AME の中で、AAC は既知の多様性が最も高く、これまでに報告されている APH の遺伝子配列が 39 個であるのに対し、ResFinder20 には 86 個の遺伝子配列が存在します。 しかし、これらの酵素の完全な多様性は依然として不明です。

ヒト、動物、および外部環境に存在する細菌群集は、ARG の多様性を維持していることが知られています。 これには、AME をコードする遺伝子が含まれており、そこから遺伝子が病原体に動員される可能性のある貯蔵庫を構成します 21、22、23、24。 ほとんどの ARG の最近の起源は依然として不明であり、これは、ARG が現在の配列リポジトリでまだ十分に表現されていない種から動員された可能性があることを示唆しています 25。 その結果、新たに出現する ARG は、病原体に蔓延した後に特定されることが多く、実質的な臨床問題を構成します。 例えば、ベータラクタマーゼ NDM-1 は、2008 年にインドから感染した肺炎桿菌感染症で最初に発見されました 26 が、2009 年までにすでにこの遺伝子はインド、パキスタン、バングラデシュ、英国の診療所で頻繁に検出されるようになりました 27。 この急速な出現は、NDM-1 が発見される前に病原体によって一般的に運ばれていたことを示唆しています。 同様に、プラスミドにコードされたコリスチン耐性決定基 MCR-1 は、2015 年に中国の片利共生株および臨床分離株で初めて観察され、発見時には 2 大陸の少なくとも 16 か国に存在していました 28,29。 出現する耐性遺伝子を阻止できないことは、患者の罹患率と死亡率の増加だけでなく、医療費の増大にもつながります30。 実際、病棟での NDM 保有細菌の 1 回の発生によるコストは、100 万米ドル程度と推定されています 31。 既存および将来の抗生物質の有効性を保護するために、理想的には、新興 ARG を初期段階で特定する必要があります。 これにより、遺伝子特異的な診断が可能になり、さらなる蔓延を制限するための標的を絞った感染制御や監視などの対策の実施が容易になります。