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Apr 23, 2024

CSF1Rは統合失調症を制御する

BMC Medicine volume 21、記事番号: 286 (2023) この記事を引用 30 アクセス 1 Altmetric メトリクスの詳細 ミクログリアは、ヒトと動物モデルの両方でストレスと不安を調節することが知られています。

BMC Medicine volume 21、記事番号: 286 (2023) この記事を引用

30 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

ミクログリアは、ヒトと動物モデルの両方でストレスと不安を調節することが知られています。 心理社会的ストレスは、統合失調症発症の最も一般的な危険因子です。 しかし、ミクログリア/脳マクロファージがどのように統合失調症に寄与するかは十分に確立されていません。 我々は、ミクログリア/マクロファージで発現するエフェクター分子がストレス感受性の調節を介して統合失調症に関与していると仮説を立てた。

われわれは、ストレス知覚を評価した初発統合失調症（FES）患者（n = 51）と、年齢と性別をペアにした健康対照（HC）（n = 46）のコホートを募集した。 血液 RNA シーケンス (RNA-seq) と脳磁気共鳴画像法を実行し、コロニー刺激因子 1 受容体 (CSF1R) の血漿レベルを測定しました。 さらに、慢性予測不能ストレス（CUS）とCSF1R阻害剤（CSF1Ri）を組み合わせたマウスモデル（n = 9〜10/グループ）の不安行動とミクログリア生物学について研究しました。

FES患者は、知覚ストレススケールのスコアが高く（PSS、p < 0.05）、血中CSF1R mRNA（FDR = 0.003）およびタンパク質（p < 0.05）レベルが低く、上前頭回および海馬傍回の体積が小さい（両方ともFDR < 0.05）ことを示しました。 0.05) HC よりも高い。 血液RNA-seqでは、CSF1Rに関連して差次的に発現された血液遺伝子が脳の発達に関連していた。 重要なことに、CSF1Rは、HCでは上前頭回とPSSとの負の関連を促進したが（p < 0.01）、FES患者では促進しなかった。 マウス CUS+CSF1Ri モデルでは、CUS と同様に、CSF1Ri が不安を増強しました (両方とも p < 0.001)。 脳血管新生およびCD31+血管の強度に関する遺伝子は、CUS-CSF1Ri治療後に減衰した。 さらに、CSF1Riは血管近傍のミクログリア/マクロファージを優先的に減少させ、ミクログリア/マクロファージの形態学的変化を誘導した(すべてp<0.05)。

ミクログリア/マクロファジック CSF1R は、統合失調症関連ストレスと脳血管新生を制御します。

査読レポート

統合失調症は、通常、遺伝的に素因のある個人に対する環境的侮辱によって引き起こされる複雑な神経発達障害であり[1]、これは動物モデルで再現することができます[2]。 心理社会的ストレス要因は、統合失調症の症状を誘発または悪化させることが示されており [3、4]、統合失調症患者 [5、6] とげっ歯類 [7] の両方において、ストレス反応の高まりは通常、精神病の発症に先行します。

皮質および関連する辺縁構造のジストロフィーは、統合失調症患者 [8、9、10] と慢性心理社会的ストレスの動物モデル [11] の両方で頻繁に観察されます。 ストレス誘発性脳変化の根底にある神経生物学的基質には、さまざまな脳構造にわたる神経細胞投射の障害[12]と、局所的なミクログリア/アストロサイト媒介神経炎症の亢進[13、14]の両方が含まれる可能性があります。

グリアは、脳の構造的および機能的接続にとって重要な調節因子です。 さらに、境界線/関門関連マクロファージも、正常な成人の脳における重要な細胞センチネルを構成しています[15]。 それらの過剰活性化は、シナプス刈り込みを強化し、血管新生と神経新生を妨げ、ニューロンとミエリンの喪失を誘発する可能性があります[16、17、18]。 それにもかかわらず、免疫細胞、特にミクログリアは神経保護機能を備えた脳の恒常性にも有益であり、他の人や私たちのマウスで実証されたように、ストレス適応に寄与する可能性があります[19、20]。

コロニー刺激因子 1 受容体 (CSF1R) は、ミクログリアや単球を含む骨髄細胞の発生と機能に不可欠な受容体チロシンキナーゼです [21]。 CSF1R機能喪失型変異を持つヒト被験者とCsf1r-/-マウスはどちらも、寿命の短縮、ミクログリアとマクロファージの喪失、神経発達の異常を示している[22、23]。 CSF1R (CSF1Ri) の遺伝的または薬理学的阻害は、成体動物に大きな行動変化を引き起こしませんでしたが[24]、最近の研究では、Csf1r ハプロ欠損がマウスに対して不安誘発性であることが実証されました[25]。 CSF1Riによるミクログリアの除去は恐怖学習と記憶を強化し[26、27]、ミクログリアの再増殖は反復行動と社会的欠陥を修正した[28、29]。 さらに、CSF1は慢性予測不能ストレス(CUS)後のマウスのうつ病様行動を改善した[30]。 慢性統合失調症患者の死後の脳ではCSF1Rが低いことが報告されている[31、32、33]。 しかし、心理社会的ストレスに関連した統合失調症におけるCSF1Rの正確な役割は不明のままである。