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Mar 07, 2024

HCV における PKCι の病原性 SNP の研究

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12504 (2023) この記事を引用 167 アクセス 1 Altmetric Metrics の詳細 肝細胞癌は、次のような理由により癌関連死亡の主な原因となっています。

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12504 (2023) この記事を引用

167 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

肝細胞がんは、診断の複雑さ、化学療法抵抗性、攻撃的な性質により、がん関連死亡の主な原因となっています。 プロテインキナーゼCiota（PKCι）における病原性一塩基多型（SNP）を同定することは、HCCの予後および治療における潜在的なバイオマーカーとなり得る。 この研究では、PRKCI の SNP とパキスタン国民の肝細胞癌 (HCC) リスクとの関連を調査しました。 得られたサンプルは、まず、ALT 測定と逆転写酵素 PCR によるウイルス量定量化について評価されました。 PKCι nsSNP rs1199520604 は、その潜在的な有害な影響を予測するために、複数のコンセンサス バイオインフォマティクス ツールによって計算的に評価されました。 次に、C 型肝炎ウイルス (HCV) 媒介 HCC との関連が、ARMS-PCR (増幅不応性突然変異システム ポリメラーゼ連鎖反応) によって調査されました。 rs1199520604 の SNP 分析を 100 人の症例と 100 人の対照で実施しました。 変異体 rs1199520604 のホモ接合性 T 遺伝子型は、HCV 誘発性 HCC の危険因子対立遺伝子です (オッズ比: 4.13、相対リスク: 2.01、P 値 < 0.0001)。 ヘテロ接合遺伝子型は、HCV 患者を HCC の発症から守ることが確認されています (P < 0.001)。 この研究は、パキスタン人集団における変異体rs1199520604とHCV誘発性HCCとの疾患関連を強調した。 この変異体は、より大規模なコホートでのハイスループット調査を通じてさらに検証された後、臨床レベルで翻訳される可能性があります。

がん関連死亡の中で、肝臓がんは世界の死亡原因の第 2 位となっています。 肝細胞がん（HCC）は、診断の複雑さ、化学療法耐性、悪性度の高さから、特に発展途上国で最も頻繁に発生するタイプの肝臓がんです1。 これは肝細胞で始まり、すべての肝がん症例の 75 ～ 85% を占めます。 その発生率は、ヨーロッパでは 100,000 人年あたり 5.1 人から、東アジアでは 100,000 人年あたり 17.7 人に変化します2。 2020 年にはパキスタンだけで肝がんによる新規症例が 4,354 人、死亡者が 4,365 人発生しました。このように地域間で発生率が異なることは、危険因子の発生における違いを浮き彫りにしています3。 他の危険因子に加えて、HCC の発症に関連する顕著な因子の 1 つは C 型肝炎ウイルス (HCV)4 です。

一塩基多型 (SNP) は、個人間でよく見られる遺伝的変異です。 SNP は病気の遺伝マーカーとして出現しており、多数の SNP マーカーが公共データベースで入手できます。 これまでの研究では、変異を有害か非有害かを定義すること、およびそれらと特定の疾患との関連性を定義することの重要性が示されています。 GRIK1、MICA、HLA-DQA/DQB、KIF1B 遺伝子の SNP は、HCC5 のリスクと関連していることが報告されています。 PKC ファミリータンパク質は、いくつかの研究で HCC と明らかに関連しています 6、7、8。 しかし、それらの研究は通常、機能レベルでの発がん過程への関与を示しています。 PKCιコード遺伝子（PRKCI）におけるSNPの存在とHCCの感受性および進行などの遺伝的関連性はまだ報告されていない。

PKCι は脂質依存性のセリン/スレオニン キナーゼです。 それは、細胞の生存 9、10、11、分化 10、極性 12、および初期分泌経路における微小管の動態 13 を調節するいくつかのシグナル伝達経路に関与しています。 PKCι は進化的に保存された PKC ファミリーに属します。 アミノ酸は 596 個あり、分子量は 68,262 Da です。 PKCι活性は、脂質セカンドメッセンジャー（セラミド、ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸、ホスファチジン酸）、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（PDK1）、チロシンリン酸化、および特定のタンパク質間相互作用によって調節されます。 PKC の他のアイソザイムと比較して、PRKCI は進化の観点からより保存されています。 PKCιとPKCζの全体的なアミノ酸配列相同性は72%であり、キナーゼドメインは86%同一です。 PKCι は、PKC の他のアイソフォームとの相同性が低くなります。 たとえば、高度に保存された触媒ドメインであっても、他の PKC ファミリータンパク質との同一性は 53% のみです 14。 PKC 遺伝子ファミリーの多型は、甲状腺濾胞性新生物および線維肉腫の発生と以前から関連付けられていました。 PKC ファミリーの非同義 SNP も線維芽細胞の形質転換と関連付けられています。 コード遺伝子内の SNP の存在と HCC の感受性および進行など、PRKCI の遺伝的関連性はまだ報告されていません。 PRKCI の独特な発がん性の可能性と、HCC 進行におけるその変異体の役割に関するデータのギャップを考慮して、本研究では高リスク PRKCI 変異体 rs1199520604 と HCV 誘発性 HCC との関連を調査することにしました。